События Call of Duty: Modern Warfare 2 разворачиваются спустя пять лет (то есть, в 2016 году) после окончания Call of Duty 4: Modern Warfare. Российская ультранационалистическая организация, несмотря на гибель своего лидера Имрана Захаева победила в Гражданской войне в России. Однако среди ультранационалистов произошёл раскол и один из их руководителей, Владимир Макаров вновь ушёл в подполье. Он организовал многочисленные террористические акты против западных стран. Опасаясь укрепления позиций Макарова, НАТО сформировало элитный отряд ОТГ-141, возглавляемый американским генералом Шепардом, для борьбы с террористами.

Игра начинается в Афганистане, где американский рейнджер Джозеф Аллен демонстрирует новобранцам навыки одиночной стрельбы, тренируется на полигоне и участвует в операции по освобождению города от отрядов боевиков. Впечатлённый навыками Аллена, генерал Шепард вербует его в ЦРУ. Шепард, не брезгуя любыми средствами, внедряет Аллена в организацию Макарова под именем Алексея Бородина.

Над Казахстаном российскими войсками был сбит спутник системы NORAD, предназначенный для противовоздушной обороны США и Канады. Спутник был перенесён на секретную базу в горах Казахстана, где российские специалисты занялись модулем системы авто-контроля (в случае его успешного взлома войскам можно было достичь США незаметно). НАТО узнаёт об этом, но понимая что это может быть провокацией, решает отправить специальную группу для бесшумного возвращения модуля. Бойцы ОТГ-141 — капитан Джон "Соуп" МакТавиш и сержант Гари "Роуч" Сандерсон проникают на российскую авиабазу в горах Тянь-Шаня на юге Казахстана, чтобы возвратить потерянный модуль. Им это удается, однако к тому времени он уже был взломан российскими специалистами.

12 августа 2016 года отряд Макарова, в том числе и Аллен (Бородин), организуют теракт в Международном Аэропорту имени Имрана Захаева в Москве. Они убивают десятки (сотни) гражданских и агентов ФСБ. Когда отряд уже собирается уезжать из аэропорта на машине скорой помощи, Макаров стреляет в Аллена. Макаров уже догадался о том, что Аллен — американский шпион, внедренный в его организацию. Макаров оставляет Аллена умирать в аэропорту, тело Аллена находят агенты ФСБ. Тело американца с оружием на месте теракта становится неопровержимым доказательством агрессивных намерений США против России.

Это становится поводом к началу войны, и российская армия успешно вторгается в США, обойдя американские радары с помощью взломанного модуля. Отряд 1-го батальона 75-го полка рейнджеров, в котором служат капрал Данн и рядовой Джеймс Рамирес, под командованием сержанта Фоули, обороняет Виргинию от нападения российского десанта. Они пробиваются в пылающий Вашингтон, где американские силы ведут бои против наступающих российских частей.

Тем временем, ОТГ-141 пытаются найти Макарова. Поиски приводят их в Рио-де-Жанейро, где они в поисках информации охотятся за помощником Макарова Алехандро Рохасом. После долгой погони и сражения с местными ополченцами, отряд захватывает Рохаса. Им удается выяснить, что Макаров пытается добраться до одного человека «заключенного № 627», по словам Рохаса, это единственный человек, которого Макаров ненавидит больше, чем американцев. В данный момент этот человек сидит в колонии-тюрьме ГУЛаг, возле Петропавловска. Джон МакТавиш решает захватить его и использовать как приманку на Макарова. Чтобы проникнуть в ГУЛаг, бойцам ОТГ-141 сначала приходится обезвредить ЗРК, которые находятся на нефтяных вышках в Охотском море, недалеко от Петропавловска. Это им успешно удается. Затем ОТГ-141 атакуют колонию и, после продолжительного боя, спасают заключенного № 627. Им оказывается капитан Джон Прайс — бывший командир отряда SAS, в котором служил Джон «Соуп» МакТавиш. Прайс соглашается помочь ОТГ-141 в поисках Макарова. Но прежде Прайс хочет завершить войну между Россией и США и для этого он обманом заманивает ОТГ-141 в деревушку недалеко от Петропавловска, в которой находится подводная лодка с ядерной боеголовкой на борту. Прайс пробирается на подлодку и запускает ракету в сторону США, предварительно запрограммировав её так, чтобы она взорвалась в верхних слоях атмосферы. ЭМИ, появивишйся в результате взрыва выводит из строя всю боевую технику в зоне боевых действий, и российскую, и американскую. Следствием взрыва также стало разрушение МКС. Американские войска освобождают Вашингтон.

Сузив возможное убежище Макарова до двух точек, бойцы ОТГ-141 разделяются: Прайс и МакТавиш отправляются на кладбище самолётов в Афганистане, в то время как сержант Гари "Роуч" Сандерсон и лейтенант Саймон "Гоуст" Райли отправляются к российско-грузинской границе. Они получают важнейшие данные о Макарове с его компьютера, но Роуча тяжело контузят взрывом, а прибывший генерал Шепард, получив электронный носитель с секретными данными, убивает Гоуста, а потом сжигает его и ещё живого Роуча. МакТавиш пробивается к Прайсу через кладбище самолётов, в то время как происходит стычка наёмников Шепарда и боевиков Макарова. Прайсу и МакТавишу становится понятно, что Шепард намеревается использовать в своих интересах глобальный кризис, чтобы объявить себя единственным героем; после получения координат секретной базы Шепарда в Афганистане от Макарова, они решают отомстить предателю. Однако, Шепарду удаётся сбежать со своей базы в Афганистане, так что Прайсу и МакТавишу приходится гнаться за ним на моторной лодке.

Прайсу удаётся сбить вертолёт Шепарда перед падением лодки с водопада. Выбравшийся из воды Соуп убивает двух оставшихся в живых людей Шепарда и наконец настигает самого генерала. Но Шепард блокирует нападение и наносит контрудар МакТавишу его собственным ножом. Шепард готовится убить Магнумом МакТавиша, но внезапно появившийся капитан Прайс нападает на генерала и выбивает Магнум из его рук. МакТавиш пытается схватить с земли револьвер, но Шепард отшвыривает пистолет и ударяет Соупа по лицу, вследствие чего он теряет сознание. На генерала снова нападает Прайс, и между ними начинается схватка. Когда Шепард начинает одерживать верх, очнувшийся Соуп вырывает нож из раны, кидает его в Шепарда и убивает его, попав ему в глаз. Вернувшийся русский информатор Николай спасает Прайса и МакТавиша, и они вместе улетают на вертолёте. Николай предупреждает Прайса, что теперь они в международном розыске. Прайс говорит, что нужно отвезти МакТавиша в безопасное место. Николай говорит, что знает такое место. Завершилась эта история в продолжении — Call of Duty: Modern Warfare 3.